Anticoagulants oraux directs et fibrillation atriale: des interactions médicamenteuses encore fréquentes en médecine générale

Messages-clés

•Une interaction médicamenteuse était présente chez près d’un quart des patients recevant un AOD.
•Plus de 90% des interactions identifiées étaient pharmacodynamiques et sévères.
•Les antidépresseurs de type inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou de la noradrénaline concentraient à eux seuls près de la moitié des interactions recensées.
•Les antiagrégants plaquettaires et les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont encore très souvent prescrits en association avec les AOD, malgré un risque hémorragique bien documenté.

Les anticoagulants oraux directs (AOD) ont profondément transformé la prise en charge de la fibrillation atriale non valvulaire (FANV). Prescrits aujourd’hui à 80% par les médecins généralistes (MG) (1), ils permettent de réduire efficacement le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) chez ces patients. Toutefois, lorsqu’ils sont associés à certains médicaments, des interactions médicamenteuses (IM) peuvent survenir et augmenter le risque d’événements thrombo-emboliques ou hémorragiques (2).

Une interaction médicamenteuse chez près d’un quart des patients

Notre étude, publiée dans Scientific Reports en mai 2026 (3), a porté sur 5.637 patients atteints de FANV ayant reçu un total de 13.334 prescriptions d’AOD délivrées par des MG belges entre le 1^er août 2022 et le 31 juillet 2023. Les patients étaient âgés en moyenne de 77 ans, et un peu plus de la moitié étaient des hommes (53%). L’apixaban était l’AOD le plus souvent prescrit (40,4%), devant le rivaroxaban (25,4%), l’édoxaban (23,6%) et le dabigatran (10,6%). Une liste des médicaments impliqués dans les IM avec les AOD a été établie à partir des données issues de la base Phil de l’Association Pharmaceutique Belge. Une IM était définie comme la co-prescription, par un même MG, d’un AOD et d’au moins un médicament identifié comme interagissant avec celui-ci. Nos résultats montrent que 22,9% des patients présentaient au moins une IM potentielle sur leur prescription d’AOD, soit près de 1 patient sur 4. Par ailleurs, 1 prescription d’AOD sur 5 contenait au moins une IM.

Des interactions majoritairement pharmacodynamiques

Nous avons également mis en évidence le profil des interactions observées. Par définition, les IM pharmacodynamiques résultent d’effets pharmacologiques combinés sur l’hémostase, pouvant majorer le risque hémorragique (4). Les IM pharmacocinétiques correspondent à une modification des concentrations plasmatiques des AOD par des médicaments concomitants, via des effets sur leur absorption, leur métabolisme ou leur excrétion (4). Dans notre étude, plus de 9 interactions sur 10 étaient de type pharmacodynamique (91,5%) et étaient considérées comme sévères dans une proportion comparable (91,3%).

Parmi les 2.449 IM potentielles identifiées, près de la moitié (44,2%) impliquaient des antidépresseurs appartenant à la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la noradrénaline (ISRN). Les antiagrégants plaquettaires représentaient la deuxième classe médicamenteuse la plus fréquemment impliquée (22,6%), suivis des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), responsables de 19,6% des interactions.

L’analyse des facteurs associés à ces interactions pharmacodynamiques a montré que les patients de moins de 65 ans, ceux présentant un score thrombo-embolique (CHA₂DS₂-VASc) plus élevé et ceux ayant reçu plusieurs types d’AOD au cours de l’année y étaient davantage exposés. À l’inverse, les patients traités par édoxaban présentaient moins fréquemment ce type d’interaction que ceux traités par apixaban (Figure 1).

Figure 1: Facteurs associés à la présence d’au moins une interaction médicamenteuse pharmacodynamique avec les AOD parmi les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (N = 5.637).

Variables
ORa (IC 95%)
Pas de IM-PD sur la prescription
Au moins 1 IM-PD sur la prescription
Sexe (femme vs homme)
1,07 (0,93-1,24)
Âge (65-74 vs < 65)
0,72 (0,56-0,93)
Âge (75-84 vs < 65)
0,64 (0,50-0,83)
Âge (≥ 85 vs < 65)
0,52 (0,39-0,69)
Type d’AOD (rivaroxaban vs apixaban)
0,99 (0,85-1,17)
Type d’AOD (édoxaban vs apixaban)
0,70 (0,59-0,83)
Type d’AOD (dabigatran vs apixaban)
1,06 (0,85-1,31)
Type d’AOD (mixte* vs apixaban)
2,21 (1,12-4,25)
Score CHA₂DS₂-VASC
1,12 (1,05-1,20)
Score HAS-BLED modifié (sans l’item «médicaments»)
0,98 (0,87-1,10)
0,51,03,0
ORa (IC 95%)
Valeur p
0,329
0,011
< 0,001
< 0,001
0,939
< 0,001
0,628
0,019
0,001
0,746

*Mixte: patients ayant reçu plusieurs types d’AOD pendant l’année
ORa: odds ratio ajusté; IM-PD: interaction médicamenteuse pharmacodynamique; IC: intervalle de confiance

LR

Lorsque l’association entre un AOD et un ISRS/ISRN ne peut être évitée, une surveillance renforcée ainsi qu’une évaluation des facteurs de risque hémorragique modifiables sont recommandées

Les antidépresseurs, principaux acteurs des interactions

Le fait que les ISRS et ISRN soient impliqués dans près de la moitié des IM mérite une attention particulière. Plusieurs études ont montré que leur association avec un AOD pouvait augmenter le risque hémorragique global jusqu’à 50% (5, 6) et accroître de 70% le risque d’hémorragie majeure nécessitant une hospitalisation (7). Il est donc important que les MG réévaluent régulièrement la pertinence de ces traitements et envisagent leur déprescription lorsque cela est possible, ou privilégient des alternatives plus sûres chez les patients à haut risque de saignement (7, 8). Lorsque l’association entre un AOD et un ISRS/ISRN ne peut être évitée, une surveillance renforcée ainsi qu’une évaluation des facteurs de risque hémorragique modifiables sont recommandées (6). Bien que notre étude ne permette pas d’évaluer la pertinence clinique de chaque prescription, la fréquence élevée de ces associations souligne l’importance d’une vigilance renforcée dans la pratique quotidienne.

Antiagrégants et AOD: des associations à haut risque

Les antiagrégants plaquettaires constituaient près d’un quart des IM identifiées. Or les données actuellement disponibles indiquent que l’ajout d’un antiagrégant à un AOD peut multiplier par 2 le risque hémorragique, sans bénéfice clairement démontré en matière de prévention des AVC ou de réduction de la mortalité chez la majorité des patients (2, 5, 7).

Pour cette raison, les recommandations actuelles réservent cette association à des situations spécifiques, notamment après un syndrome coronarien aigu ou une intervention coronarienne percutanée, et pour une durée généralement limitée à 6, voire 12 mois (2). Même si notre base de données ne permettait pas d’identifier les indications ayant motivé ces prescriptions, une étude de cohorte rétrospective menée en Australie, visant à identifier les facteurs associés au risque de saignement, a montré que seulement 8% des associations AOD-antiagrégant étaient conformes aux recommandations en vigueur (9).

Les AINS: des médicaments courants mais pas anodins

Les AINS, toutes voies confondues, représentaient quant à eux près de 1 interaction sur 5. Leur présence fréquente reflète peut-être la persistance de certaines idées reçues concernant la sécurité des AOD (10). Pourtant, de nombreuses études ont montré que l’association d’un AINS avec un AOD augmente le risque de saignement, au-delà du seul risque de saignement gastro-intestinal (5, 10, 11). Avant de prescrire un AINS à un patient sous AOD, il est donc recommandé d’évaluer soigneusement le rapport bénéfices/risques et, lorsque cela est possible, de privilégier des alternatives adaptées à l’indication et présentant un risque hémorragique moindre, telles que le paracétamol en cas de douleur ou des approches non pharmacologiques.

Lorsque leur utilisation est inévitable, les recommandations préconisent de prescrire la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible (4, 12). Compte tenu de leur disponibilité en vente libre, la sensibilisation des professionnels de santé, mais aussi et surtout des patients, reste essentielle afin de limiter les risques (10). L’utilisation concomitante d’un inhibiteur de la pompe à protons peut également être envisagée chez les patients présentant un risque accru de saignement gastro-intestinal, mais ne prévient pas les autres types de saignements. Leur utilisation doit donc être adaptée au risque hémorragique individuel et ne saurait être considérée comme une mesure de prévention du risque hémorragique global (2).

Former et accompagner les prescripteurs

La prévalence élevée des interactions observée dans cette étude interpelle. Le profil de sécurité plus favorable des AOD par rapport aux antivitamines K pourrait contribuer à une moindre vigilance vis-à-vis des IM potentielles et des conséquences hémorragiques qui peuvent en découler. Ces résultats soulignent la nécessité pour les professionnels de santé de rester particulièrement vigilants concernant les IM associées aux AOD, comme le recommande la Société européenne de cardiologie (2).

La littérature met en évidence l’intérêt de renforcer la formation et l’accompagnement des professionnels de santé, notamment en médecine ambulatoire, pour optimiser l’identification et la gestion de ces IM (13). Des formations ciblées peuvent ainsi améliorer les connaissances et les pratiques de prescription, bien que leur bénéfice puisse s’atténuer à long terme.

C’est pourquoi les systèmes d’aide à la décision clinique constituent une piste complémentaire intéressante. Intégrés aux logiciels de prescription, ces outils permettent de signaler les IM potentiellement dangereuses au moment de la prescription (2, 14). Toutefois, leur efficacité est souvent compromise par la multiplication d’alertes peu pertinentes, à l’origine d’une «fatigue aux alertes» qui peut conduire les utilisateurs à ignorer ou à désactiver systématiquement ces notifications, y compris lorsqu’elles sont cliniquement importantes (15).

LR

Intégrés aux logiciels de prescription, les systèmes d’aide à la décision clinique permettent de signaler les IM potentiellement dangereuses au moment de la prescription.

L’enjeu est donc moins de multiplier les alertes que de les rendre plus pertinentes. Les développements futurs devraient viser à améliorer la qualité des messages affichés (16), à réduire les alertes inutiles et à concevoir des interfaces plus ergonomiques afin de diminuer la charge cognitive des prescripteurs (15).

Un enjeu majeur de sécurité des soins

Cette étude montre qu’un nombre important de patients traités par AOD sont exposés à des interactions médicamenteuses potentiellement graves en médecine générale. La fréquence élevée des associations impliquant les ISRS/ISRN, les antiagrégants plaquettaires et les AINS rappelle l’importance d’une surveillance attentive des traitements concomitants.

Dans un contexte marqué par le vieillissement de la population et la polymédication croissante, le renforcement de la sensibilisation des prescripteurs et l’optimisation des outils d’aide à la décision apparaissent comme des leviers essentiels pour améliorer la sécurité d’utilisation des AOD et réduire les complications évitables chez les patients atteints de fibrillation atriale.

Références1.Institut national d’assurance maladie-invalidité (INAMI). Medication use in public pharmacies - Oral anticoagulants. For a Healthy Belgium, https://www.healthybelgium.be/en/medical-practice-variations/medications/blood-blood-forming-organs/oral-anticoagulants#key-figures (2025).2.Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): Developed by the task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Endorsed by the European Stroke Organisation (ESO). Eur Heart J 2024;45:3314-414.3.Fuchs VA, Zerah L, Spinewine A, et al. Drug-drug interactions with direct oral anticoagulants in Belgian primary care patients with non-valvular atrial fibrillation. Sci Rep 2026;16:23253.4.Steffel J, Collins R, Antz M, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace 2021;23:1612–76.5.Grymonprez M, Capiau A, Steurbaut S, et al. Pharmacodynamic drug-drug interactions and bleeding outcomes in patients with atrial fibrillation using non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: a nationwide cohort study. Cardiovasc Drugs Ther 2023;39:133-43.6.Rahman AA, Platt RW, Beradid S, et al. Concomitant use of selective serotonin reuptake inhibitors with oral anticoagulants and risk of major bleeding. JAMA Netw Open 2024;7:e243208.7.Zhang Y, Souverein PC, Gardarsdottir H, et al. Risk of major bleeding among users of direct oral anticoagulants combined with interacting drugs: A population-based nested case-control study. Br J Clin Pharmacol 2020;86:1150–64.8.Chang K-H, Chen C-M, Wang C-L, et al. Major bleeding risk in patients with non-valvular atrial fibrillation concurrently taking direct oral anticoagulants and antidepressants. Front Aging Neurosci 2022;14:791285.9.Chua GS, Pham J, Anpalahan M. Predictors of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. Intern Med J 2022;52:581–9.10.Olsen A-MS, McGettigan P, Gerds TA, et al. Risk of gastrointestinal bleeding associated with oral anticoagulation and non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with atrial fibrillation: a nationwide study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2020;6:292–300.11.Stöllberger C, Finsterer J. Update on drug interactions with non-vitamin-K-antagonist oral anticoagulants for stroke prevention in elderly patients. Expert Rev Clin Pharmacol 2021;14:569–81.12.Capiau A, Mehuys E, De Bolle L, et al. Drug-drug interactions with direct oral anticoagulants: development of a consensus list for ambulatory care. Int J Clin Pharm 2023;45:364–74.13.Capiau A, Mehuys E, Dhondt E, et al. Physicians’ and pharmacists’ views and experiences regarding use of direct oral anticoagulants in clinical practice. Br J Clin Pharmacol 2022;88:1856–65.14.Slight SP, Seger DL, Nanji KC, et al. Are We Heeding the Warning Signs? Examining Providers’ Overrides of Computerized Drug-Drug Interaction Alerts in Primary Care. PLoS One 2013;8:e85071.15.Sennesael A-L, Krug B, Sneyers B, et al. Do computerized clinical decision support systems improve the prescribing of oral anticoagulants? A systematic review. Thromb Res 2020;187: 79–87.16.Seagull FJ, Lanham MS, Pomorski M, et al. Implementing evidence-based anticoagulant prescribing: User-centered design findings and recommendations. Res Pract Thromb Haemost 2022;6:e12803.